高帅，刘政，曾伟，张云凤，黄薇，武迪蒙
成都德信安创新医疗技术有限公司，四川 成都 611137
留置型导尿管是临床最常用的医疗器械之一，12%～16%的急诊住院患者在住院期间会用到留置型导尿管，进行外科手术的患者和绝大多数重症监护室的患者需要使用留置型导尿管[1]。留置型导尿管在临床上使用时摩擦阻力大，插管、拔管困难，极易损伤尿道上皮组织，导致尿道感染等并发症[2-4]。导管相关性尿路感染是最常见的医疗获得性感染之一，约占所有器械相关感染的1/3，约占医院感染的40%[5-8]，因此解决留置型导尿管尿路感染的问题具有重要意义。
目前，市售留置导尿管的主要材质为乳胶和硅胶，硅胶导尿管相比乳胶导尿管有更好的生物相容性、不易发生尿路感染，并且有更好的弹性和韧性，方便尿管插入和拔出，使用量增长迅速[9]。然而，硅胶导尿管易吸附灰尘、微粒，在临床使用时摩擦阻力较大，可能会导致使用风险增大。研究表明，对导尿管表面进行亲水改性可以显著降低使用时的摩擦阻力，有效减少尿道感染的发生[10-11]，但硅胶材料极性低、表面能低，亲水润滑涂层难以在其表面形成牢固的粘接，涂层易从硅胶导尿管管身脱落。因此，目前市面上亲水润滑涂层导尿管产品多由聚氯乙烯、热塑性聚氨酯、乳胶材质制成。
聚乙烯吡咯烷酮（Polyvinyl Pyrrolidone，PVP）具有良好的生理惰性和生物相容性，作为润滑成分在亲水润滑涂层中得到广泛的应用[12-14]，但是PVP的附着性差，需要具有粘接作用的成分共同使用，聚氨酯预聚体和多元醇在亲水润滑涂层中作为粘接组分的应用较多[15-17]。考虑到硅胶导尿管低表面能的特性，本文拟在涂层配方中引入硅烷偶联剂和蓖麻油多元醇来进一步提高亲水润滑涂层固化后的粘接性能，且鉴于硅胶导尿管较乳胶导尿管具有更好的生物安全性，本文以硅胶导尿管为基体，采用由PVP、聚氨酯预聚体、蓖麻油多元醇和硅烷偶联剂为主要成分制备的热固化亲水润滑涂层涂覆硅胶导尿管，制备无菌亲水润滑硅胶导尿管，通过对涂层结构、形貌、接触角等的测试来表征该亲水润滑硅胶导尿管的基本性能。本研究旨在开发具有良好生物安全性和润滑性的无菌亲水润滑硅胶导尿管，更好地适应患者临床需求，以期为国产亲水润滑涂层医疗器械的发展提供一定的参考。
1.1 试验材料
PVP-K90（MW 400000，医用级）由博爱新开源医疗科技集团股份有限公司生产；
硅烷偶联剂由湖北新蓝天新材料股份有限公司生产；
聚氨酯预聚体由亨斯迈化工贸易（上海）有限公司生产；
蓖麻油多元醇由日本伊藤制油株式会社生产；
丁酮、正庚烷、正硅酸乙酯由成都市科隆化学品有限公司生产；
四氢呋喃、乳酸乙酯由上海阿拉丁生化科技股份有限公司生产。
1.2 亲水润滑涂层硅胶导尿管的制备
1.2.1 底涂的制备
将一定量的聚氨酯预聚体、蓖麻油多元醇加入丁酮中，搅拌30 min；
然后利用恒压滴液漏斗向上述混合液中滴加硅烷偶联剂、正庚烷和正硅酸乙酯的混合溶液，搅拌均匀后密封保存。
1.2.2 面涂的制备
在常温、搅拌状态下，将PVP-K90缓慢加入到丁酮、四氢呋喃和乳酸乙酯的混合溶剂中，使PVP-K90溶解完全；
然后加入一定量的聚氨酯预聚体和蓖麻油多元醇，搅拌均匀后密封保存。
1.2.3 亲水润滑硅胶导尿管的制备
在10万级洁净区，用无尘布蘸95%酒精擦拭硅胶导尿管，将吸附在硅胶导尿管表面的灰尘等杂质擦拭干净；
将擦拭干净的硅胶导尿管样品置于涂覆设备上，使硅胶导尿管浸没于底涂中，静置约3 s，提取出来置于80℃鼓风烘箱中固化20 min；
将涂覆完底涂的硅胶导尿管从鼓风烘箱中取出，置于涂覆设备上，使硅胶导尿管浸没于面涂中，静置约3 s，提取出来置于90℃鼓风烘箱中固化30 min，取出后经包装、环氧乙烷灭菌后得到无菌亲水润滑硅胶导尿管。
1.3 性能测试
1.3.1 硅胶导尿管结构表征
采用赛默飞世尔科技公司（Thermo Fisher Scientific）生产的 Nicolet iS10傅立叶变换红外光谱仪对空白硅胶导尿管和无菌亲水润滑硅胶导尿管样品进行分析，对比其表面结构的差异。
1.3.2 硅胶导尿管形貌表征
采用日本电子株式会社（JEOL Ltd.）生产的JSM-7500F扫描电子显微镜对硅胶导尿管的形貌进行表征，对比空白硅胶导尿管和无菌亲水润滑硅胶导尿管表面形貌的差异。
1.3.3 接触角测试
采用德国Data Physics OCA生产的接触角测量仪，通过液滴法进行涂层接触角的测试，评价空白硅胶导尿管和无菌亲水润滑硅胶导尿管表面的亲水性能。硅胶导尿管接触角的数值越低，表明亲水性能越好。
1.3.4 导尿管润滑性及牢固性测试
采用山东众测机电设备有限公司生产的导管摩擦性能测试仪，根据YY/T 1536-2017《非血管内导管表面滑动性能评价用标准试验模型》[18]中的方法对导尿管表面摩擦性能进行测定，分别评价空白硅胶导尿管和无菌亲水润滑硅胶导尿管的润滑性能。硅胶导尿管摩擦力的数值越低，表明润滑性能越好。通过导尿管进行200次测试后摩擦力的变化，初步判断亲水润滑涂层在硅胶导尿管表面的牢固性。
1.3.5 导尿管体外模拟使用性能测试
硅胶导尿管一般会在患者体内留置一段时间，因此有必要考察无菌亲水润滑硅胶导尿管在体外模拟使用时涂层的稳定性及润滑性。将无菌亲水润滑硅胶导尿管样品置于37℃人工尿液中，模拟导尿管的人体留置过程，浸泡30 d后，测定其摩擦力。
1.3.6 生物安全性测试
细胞毒性、皮肤致敏和阴道刺激3项测试是评价导尿管生物安全性的基本方法，对比亲水润滑涂层涂覆前后的硅胶导尿管的生物安全性可以有效评价亲水润滑涂层的安全性。
（1）细胞毒性测试
参照国家标准GB/T 16886.5-2017《医疗器械生物学评价 第5部分：体外细胞毒性试验》[19]对空白硅胶导尿管（对照组）和无菌亲水润滑硅胶导尿管（试验组）进行细胞毒性测试，并根据细胞存活率判断是否存在潜在的细胞毒性。
（2）皮肤致敏反应
参照国家标准GB/T 16886.10-2017《医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与皮肤致敏试验》[20]，评价空白硅胶导尿管（对照组）和无菌亲水润滑硅胶导尿管（试验组）是否会导致皮肤致敏反应。
（3）阴道刺激测试
参照国家标准GB/T 16886.10-2017《医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与皮肤致敏试验》[20]，通过对兔子阴道组织进行宏观评估和病理镜检，评价空白硅胶导尿管（对照组）和无菌亲水润滑硅胶导尿管（试验组）是否存在潜在的阴道组织刺激反应。
1.3.7 统计学分析
采用SPSS 11.5软件对数据进行统计分析，接触角测试数据以±s表示，采用单因素方差分析法（one-way ANOVA）进行分析，以P＜0.05为差异具有统计学意义。绘图软件采用Origin。
2.1 硅胶导尿管结构表征
图1为对照组和试验组的红外光谱图。从图1中可以看出，对照组特征吸收峰有Si-C伸缩振动峰（787 cm-1）、Si-O伸缩振动峰（1101 cm-1）、Si-CH3吸收峰（1257 cm-1）和C-H非对称伸缩振动峰（2962 cm-1）。空白硅胶导尿管经过亲水润滑涂层涂覆后，表面上原有的硅橡胶材料特征吸收峰基本消失，1725 cm-1为聚氨酯羰基的伸缩振动峰，1427 cm-1为N-H的伸缩振动峰；
1560 cm-1为PVP的-CON-基团的伸缩振动峰，1283 cm-1为C-N伸缩振动峰；
2950 cm-1为C-H非对称伸缩振动峰。通过红外光谱测试可知，空白硅胶导尿管经过亲水润滑涂层涂覆后，表面形成一层含PVP的聚氨酯薄膜，说明成功地对硅胶导尿管进行了表面改性。
图1 导尿管红外光谱图
2.2 硅胶导尿管形貌表征
图2为空白硅胶导尿管和无菌亲水润滑硅胶导尿管的扫描电子显微镜图。从图2中可以看出，相比空白硅胶导尿管，无菌亲水润滑硅胶导尿管的表面较为光滑和平整，但是出现少量细微的裂纹，这是由于涂层热固化完成后，亲水润滑硅胶导尿管从鼓风烘箱中取出冷却的过程中，涂层热膨胀系数与硅胶导尿管热膨胀系数不匹配所致，不会对产品性能产生负面影响。
图2 空白硅胶导尿管（a）和无菌亲水润滑硅胶导尿管（b）扫描电子显微镜（×100）测试
2.3 接触角测试
表1为空白硅胶导尿管和无菌亲水润滑硅胶导尿管接触角测试数据（每组试样取5支硅胶导尿管进行测试）。对照组浸泡前后的接触角分别为116.46°±0.23°和116.40°±0.20°，均体现出较高的憎水性，浸泡前后的接触角比较无显著差异（P=0.963）；
试验组浸泡前的接触角为109.50°±0.20°，与对照组的接触角存在显著差异（P＜0.001），由于涂层中含有憎水性的聚氨酯组分，在干态情况下仍体现出较高的憎水性；
试验组经过浸泡后形成水凝胶，接触角大幅度降低至20.60°±0.16°，与浸泡前试验组的接触角和对照组的接触角均存在显著差异（P＜0.001），体现出非常好的湿态亲水性能。
表1 导尿管接触角测试（±s，°）
表1 导尿管接触角测试（±s，°）
组别 接触角浸泡前 浸泡后对照组 116.46±0.23 116.40±0.20试验组 109.50±0.20 20.60±0.16
2.4 导尿管润滑性及牢固性测试
图3为对照组和试验组的摩擦力测试结果。从图3可知，对照组的润滑性差，其摩擦力大于1.1 N，这与硅橡胶材料特性有直接的关系。试验组的初始摩擦力低于0.10 N，经过200次的测试后，其摩擦力也仅有0.18 N，远低于国家重点研发计划“生物医用材料研发与组织器官修复替代”重点专项2019年度项目申报指南中植/介入医用导管及器械表面超亲水超润滑改性研究中摩擦力低于0.50 N的要求[21]，体现出良好的亲水润滑性和涂层牢固性，从而保证了无菌亲水润滑硅胶导尿管的安全性。
图3 导尿管摩擦力测试
2.5 导尿管体外模拟使用性能测试
图4为无菌亲水润滑硅胶导尿管在人工尿液中经过30 d浸泡前后的摩擦力测试结果，由图4可知，经过人工尿液浸泡后，无菌亲水润滑硅胶导尿管摩擦力虽然相比于浸泡前的摩擦力略有提升，但经过200次的测试后，仍低于0.30 N，导尿管的润滑性能良好，说明无菌亲水润滑硅胶导尿管的润滑性至少可以持续30 d。
图4 无菌亲水润滑硅胶导尿管浸泡前后的摩擦力测试
2.6 生物安全性测试
从表2可以看出，在100%浸提液浓度下，对照组和试验组的细胞（L929小鼠成纤细胞）存活率分别为100%和95.1%，均不具有潜在细胞毒性（≥70%），说明亲水润滑涂层的引入基本不会对硅胶导尿管的细胞毒性造成负面影响；
进行动物实验，分别测试试验组和对照组的皮肤致敏（采用豚鼠）和阴道刺激（采用家兔），如表2所示，试验组和对照组均无皮肤致敏反应，对家兔阴道组织无刺激作用。
表2 导尿管生物安全性测试
国内临床使用的留置导尿管主要为乳胶导尿管，其生物安全性较差，会减少泌尿上皮细胞DNA合成，降低细胞活力和新陈代谢的能力，还会释放出可溶性蛋白，导致患者产生过敏反应[22-24]。硅胶导尿管具有良好的生物安全性，近年来的临床使用量增长迅速，但普通硅胶导尿管在使用时摩擦阻力大，置管、拔管不顺畅，会对患者的尿道造成损伤，有较高的尿道感染风险，因此需要对硅胶导尿管进行表面亲水润滑改性来解决上述问题。硅胶导尿管表面能低，对其改性的难度大，工艺较为复杂[25-26]。
本研究制备了热固化的亲水润滑涂层，底涂主要是构建硅胶导尿管界面和面涂的极性过渡层，通过硅烷偶联剂、聚氨酯预聚体、蓖麻油多元醇固化后形成的交联网络结构，实现对硅胶导尿管界面的改性，面涂是在过渡层上形成亲水润滑涂层。经过简便的双层涂覆，即可将亲水润滑涂层牢固地附着在表面惰性、难以进行表面改性的硅橡胶材质上，经过灭菌制备了无菌亲水润滑硅胶导尿管，已获得国家药品监督管理局医疗器械注册证（川械注准20212140127），产品已进入多家医院供患者留置导尿使用。本研究制备的无菌亲水润滑硅胶导尿管无细胞毒性、阴道刺激和致敏反应，具有良好的生物安全性；
但无菌亲水润滑硅胶导尿管100%浸提液浓度下细胞存活率略低于空白硅胶导尿管的细胞存活率，原因可能是其浸提液稍显弱酸性或者渗透压偏高，不利于细胞增殖所致；
亲水润滑涂层在硅胶导尿管表面附着牢固，人工尿液浸泡前后均可耐受至少200次的摩擦测试，测试后仍保持非常好的润滑效果。
硅胶导尿管表面亲水润滑处理可以大幅度地降低置管时的摩擦阻力，避免患者尿道损伤，这仅仅是降低和防止尿路感染的第一步，后续一方面需收集产品临床使用的数据，做好现有产品的改进工作；
另一方面还需研究亲水润滑抗菌涂层，开发具有良好生物安全性的无菌亲水润滑抗菌硅胶导尿管产品，更好地满足临床需求。本研究为国内亲水润滑涂层医疗器械的产品开发提供了参考，未来将进行亲水润滑抗菌硅胶导尿管的产品开发。
本研究制备了热固化亲水润滑涂层，对硅胶导尿管进行涂覆、包装、灭菌后制备了无菌亲水润滑硅胶导尿管。通过红外光谱、扫描电子显微镜、接触角、润滑性等测试，结果表明，亲水润滑涂层成功地涂覆于硅胶导尿管的表面，涂层在硅胶导尿管表面牢固地附着；
细胞毒性、阴道刺激、皮肤致敏试验数据表明，本研究制备的无菌亲水润滑硅胶导尿管具有良好的生物安全性。